Stivarga - Instrucțiuni De Utilizare A Medicamentului, Recenzii, Preț, Analogi

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Modificat ultima dată: 2023-12-15 07:41

Stivarga

Stivarga: instrucțiuni de utilizare și recenzii

1. 1. Eliberați forma și compoziția
2. 2. Proprietăți farmacologice
3. 3. Indicații de utilizare
4. 4. Contraindicații
5. 5. Metoda de aplicare și dozare
6. 6. Efecte secundare
7. 7. Supradozaj
8. 8. Instrucțiuni speciale
9. 9. Aplicarea în timpul sarcinii și alăptării
10. 10. Utilizare în copilărie
11. 11. În caz de afectare a funcției renale
12. 12. Pentru încălcări ale funcției hepatice
13. 13. Utilizare la vârstnici
14. 14. Interacțiuni medicamentoase
15. 15. Analogi
16. 16. Termeni și condiții de stocare
17. 17. Condiții de eliberare de la farmacii
18. 18. Recenzii
19. 19. Preț în farmacii

Denumire latină: Stivarga

Cod ATX: L01XE21

Ingredient activ: regorafenib (regorafenib)

Producător: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Germania)

Descriere și actualizare foto: 27.11.2018

Stivarga este un medicament anticancer, un inhibitor al protein kinazei.

Eliberați forma și compoziția

Forma de dozare - comprimate filmate: roz deschis, oval; gofrat pe o parte - BAYER, pe cealaltă - "40" (28 de comprimate + 1 desicant într-o sticlă albă din polietilenă opacă, sigilată cu un capac cu șurub cu o încuietoare de siguranță rezistentă la copii, echipată cu o inserție de etanșare; într-o cutie de carton 1 sau 3 sticle și instrucțiuni cu privire la utilizarea Stivarga).

Compoziție pentru 1 comprimat:

• ingredient activ: regorafenib - 40 mg;
• ingrediente auxiliare: croscarmeloză sodică - 154 mg, povidonă-25 - 160 mg, stearat de magneziu - 3,6 mg, dioxid de siliciu coloidal - 2,4 mg, MCC (celuloză microcristalină) - 100 mg;
• învelișul filmului: opadry II ^TM 85G35294 roz [oxid de fier roșu (E172), oxid de fier galben (E172), macrogol / PEG 3350, lecitină, alcool polivinilic parțial hidrolizat, dioxid de titan (E171), talc] - 12 mg.

Proprietăți farmacologice

Farmacodinamica

Mecanismul de acțiune al regorafenibului se bazează pe acțiunea sa inhibitoare împotriva numeroaselor proteine kinaze, inclusiv a celor implicați în angiogeneza tumorii (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogeneza (KIT, RET, RAF-1, BRAF și BRAF ^v600E), și, de asemenea, conținut în micromediul tumorii (PDGFR, FGFR).

De exemplu, regorafenib inhibă KIT-ul kinazei mutante, care este un factor oncogen cheie în dezvoltarea tumorilor stromale ale tractului gastro-intestinal (GIT), blocând astfel proliferarea celulelor tumorale. Conform rezultatelor studiilor preclinice, s-a constatat că regorafenibul are un efect antitumoral pronunțat, demonstrat într-o gamă largă de modele tumorale (inclusiv în tumorile stromale gastrointestinale și cancerul colorectal). Efectul Stivarga se datorează efectelor sale antiangiogene și antiproliferative. În plus, regorafenib a prezentat efecte antimetastatice in vivo. Principalii săi metaboliți M-2 și M-5 sunt comparabili în ceea ce privește eficacitatea lor în modele in vitro și in vivo cu regorafenib.

Farmacocinetica

Principalele caracteristici farmacocinetice ale Stivarga:

• absorbție: după administrarea regorafenibului în comprimate, biodisponibilitatea relativă medie comparativ cu regorafenibul sub formă de soluție orală este de 69-83%. Valoarea medie a concentrației plasmatice maxime (C _max) regorafenib, aproximativ 2,5 mg / l, se realizează la 3-4 ore după administrarea orală a unei doze unice de 160 mg (4 comprimate de 40 mg). Cel mai ridicat nivel de regorafenib și principalii săi metaboliți M-2 (N-oxid) și M-5 (N-oxid și N-desmetil), care au activitate farmacologică, se observă în cazul administrării de Stivarga după micul dejun care conține o cantitate mică de grăsime, comparativ cu administrarea comprimate după micul dejun cu un conținut ridicat de grăsimi sau pe stomacul gol. În comparație cu administrarea medicamentului pe stomacul gol, expunerea la regorafenib atunci când este luată după micul dejun cu un conținut ridicat de grăsimi crește cu 48%, atunci când este luată după micul dejun cu un conținut scăzut de grăsimi - cu 36%. Când luați Stivarga după un mic dejun cu conținut scăzut de grăsimi, expunerea la metaboliții activi ai regorafenibului (M-2 și M-5) este mai mare, iar după un mic dejun bogat în grăsimi, este mai mică.decât atunci când este luat pe stomacul gol;
• distribuție: pe curba farmacocinetică „concentrație - timp” în regorafenib și principalii săi metaboliți după ce a luat Stivarga timp de 24 de ore, se disting câteva vârfuri, care se datorează recirculării hepatico-intestinale a regorafenibului. In vitro, substanța demonstrează o conexiune ridicată cu proteinele plasmatice din sânge - la nivelul de 99,5%, legătura cu proteinele din sânge ale metaboliților săi activi M-2 și M-5 este mai mare și este de 99,8% și respectiv 99,95%;
• biotransformare: regorafenibul este metabolizat în principal în ficat prin oxidare cu participarea izoenzimei CYP3A4, precum și prin glucuronidare cu participarea enzimei UGT1A9 pentru a forma doi metaboliți principali și șase secundari inactivi farmacologic. Activitatea farmacologică a principalilor metaboliți plasmatici circulanți ai regorafenibului (M-2 și M-5) și concentrația lor sanguină staționară (C _ss) sunt similare cu cele ale regorafenibului. Sub influența microflorei tractului gastro-intestinal, metaboliții sunt capabili să se recupereze și să fie supuși hidrolizei, după care este posibilă reabsorbția medicamentului neconjugat și a metaboliților săi, așa-numitul. recirculare hepato-intestinală;
• excreție: după administrarea orală de Stivarga, timpul de înjumătățire plasmatică (T _1/2) din plasma regorafenibului și metabolitul activ M-2 este de 20-30 ore. Pentru metabolitul M-5, această cifră este de aproximativ 60 de ore (intervalul de la 40 la 100 de ore). Până la 90% din doza de medicament marcat radioactiv se excretă în decurs de 12 zile de la administrare: 71% se excretă prin intestin (ca compus inițial - 47%, sub formă de metaboliți - 24%), aproximativ 19% este eliminat de rinichi sub formă de glucuronide. Excreția de glucuronide de către rinichi în starea de echilibru este redusă și este <10%. Compusul părinte găsit în fecale poate fi produsul degradării gastrointestinale a glucuronidelor, rezultatul reducerii metabolitului M-2 (N-oxid) sau restul unui medicament neabsorbit.

La atingerea C _ss, efectul sistemic al regorafenibului atunci când se ia o doză care nu depășește 60 mg (1,5 comprimate) crește proporțional; atunci când se iau doze mai mari, această dependență este mai puțin proporțională. Cumularea substanței la atingerea C _{ss este de} aproximativ 2 ori mai mare decât nivelul plasmatic al acesteia, corespunzând T _1/2 și frecvenței de administrare a Stivarga.

Administrarea orală a regorafenibului la o doză de 160 mg (4 comprimate) asigură o medie de C _ss în plasma sanguină de 3,9 mg / l (8,1 μmol). Corelația plasmatică a C _{max a} regorafenibului și a C _{min a} regorafenibului este mai mică de 2.

Pentru ambii metaboliți activi (atât M-2, cât și M-5), este caracteristică acumularea neliniară în plasma sanguină. Datorită unei doze unice de regorafenib, concentrațiile lor sunt mult mai mici decât cea a compusului părinte. Cu utilizarea prelungită a metaboliților C _ss și regorafenib sunt comparabile.

Caracteristicile parametrilor farmacocinetici pentru diferite grupuri de pacienți:

• insuficiență hepatică: insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele A și B conform clasificării Child-Pugh) - parametrii farmacocinetici ai regorafenibului nu diferă de cei la pacienții cu funcție hepatică normală. Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) - farmacocinetica regorafenibului nu a fost studiată. Deoarece ficatul joacă un rol important în excreția regorafenibului, efectele Stivarga pot fi agravate la pacienții cu insuficiență severă;
• afectarea funcției renale: insuficiență renală ușoară până la moderată - în echilibru, expunerea la regorafenib și expunerea metaboliților săi M-2 și M-5 nu diferă de cele la pacienții cu funcție renală normală. Insuficiență renală severă sau în stadiul final - Farmacocinetica regorafenibului nu a fost studiată;
• vârstă avansată: în intervalul de vârstă 29-85 de ani, nu s-a constatat niciun efect al vârstei pacientului asupra farmacocineticii Stivarga;
• etnie, sex: nu au existat diferențe în farmacocinetica regorafenibului în funcție de rasă și sexul pacientului;
• aspecte electrofiziologice ale activității cardiace (prelungirea intervalului QT): la pacienții cu cancer, prelungirea intervalului QT într-o stare de echilibru nu a fost dezvăluită la administrarea Stivarga în doză de 160 mg (4 comprimate).

Indicații de utilizare

Stivarg este recomandat pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic la pacienții care au fost deja supuși sau nu sunt indicați pentru chimioterapie cu medicamente fluoropirimidine. Stivarga este utilizat pentru tratamentul factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și tratamentul îndreptat împotriva receptorilor factorului de creștere epidermic (EGFR).

Medicamentul este prescris pentru tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale inoperabile sau metastatice atunci când acestea progresează în timpul tratamentului cu imatinib și sunitinib sau dacă pacientul este intolerant la acest tip de terapie.

Administrarea Stivarga este indicată pentru carcinomul hepatocelular la pacienții care au urmat deja un curs de terapie cu sorafenib.

Contraindicații

Absolut:

• insuficiență hepatică clasa C (severă) conform clasificării Child-Pugh;
• insuficiență renală în stadiul terminal (fără experiență de utilizare clinică);
• perioada de sarcină și alăptare (lactație);
• copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani;
• hipersensibilitate individuală la regorafenib, precum și la orice altă componentă a medicamentului.

Contraindicații relative pentru care Stivarga trebuie utilizat cu precauție:

• insuficiență hepatică a claselor A și B (ușoară și moderată) conform clasificării Child-Pugh;
• prezența factorilor de risc pentru sângerare, utilizarea combinată cu anticoagulante și alte medicamente care cresc riscul de sângerare;
• Cardiopatie ischemică (cardiopatie ischemică).

Stivarga, instrucțiuni de utilizare: metodă și dozare

Comprimatele sunt destinate administrării orale și trebuie înghițite întregi și spălate cu apă.

Stivarga trebuie prescris numai de un medic cu experiență în terapia anticancer.

Durata cursului este de 4 săptămâni și include o perioadă de 3 săptămâni de administrare a medicamentului în doza zilnică recomandată de 160 mg (4 comprimate de 40 mg) și o săptămână de pauză în administrarea Stivarga (în a 4-a săptămână de la începerea tratamentului).

Comprimatele se iau zilnic în același timp, odată, după o masă care conține o cantitate mică (mai puțin de 30%) de grăsime.

Când se omite următoarea administrare de Stivarga, pilula trebuie luată în aceeași zi, de îndată ce pacientul își amintește despre aceasta. Nu puteți lua o doză dublă într-o zi pentru a compensa doza uitată de medicament.

Dacă se dezvoltă vărsături după administrarea medicamentului, nu luați un comprimat suplimentar Stivarga.

Se recomandă continuarea tratamentului atât timp cât se menține eficacitatea clinică a medicamentului sau până la apariția unui efect toxic inacceptabil.

Doza terapeutică maximă de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate). Toleranța subiectivă și siguranța terapiei pot necesita întreruperea temporară și / sau reducerea dozei de Stivarga. La fiecare etapă de ajustare a dozei, aceasta este redusă cu 40 mg (1 comprimat), cea mai mică doză zilnică recomandată fiind de 80 mg.

În studiile clinice, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța și eficacitatea regorafenibului în funcție de sexul sau etnia pacientului, prin urmare, ajustarea dozei de Stivarga, luând în considerare aceste diferențe, nu este necesară.

Efecte secundare

În studiile clinice controlate cu placebo, care au evaluat profilul general de siguranță al Stivarga, au participat mai mult de 4,8 mii de pacienți care au primit tratament în faza III a bolii. Grupul a inclus 636 de pacienți cu cancer colorectal metastatic, 132 cu GIST (tumoră stromală gastro-intestinală) și 374 cu carcinom hepatocelular.

Cele mai frecvente efecte nedorite (din 100 de pacienți în 30 de cazuri sau mai mult) au fost astenia, oboseala, eritrodisestezia palmar-plantară, disfonia, diareea, scăderea apetitului / aportului alimentar, creșterea tensiunii arteriale (TA), leziunile infecțioase.

Cele mai grave reacții adverse au fost afectarea ficatului, perforația gastro-intestinală și sângerarea.

Evenimentele adverse din sistemele și organele umane, enumerate mai jos, au fost observate la utilizarea medicamentului Stivarga în studiile clinice (distribuite în funcție de frecvența înregistrării în conformitate cu următoarea scală: foarte des - mai mult de 0,1; adesea - 0,01-0,1; rareori - 0,001-0,01; rar - 0,0001-0,001):

• sânge și sistem limfatic: foarte des - trombocitopenie, anemie; deseori - leucopenie;
• sistemul cardiovascular: foarte des - sângerare ¹, creșterea tensiunii arteriale; rareori - infarct miocardic, cardiopatie ischemică, criză hipertensivă;
• sistemul respirator, organele pieptului și mediastinul: foarte des - disfonie;
• Tractul gastro-intestinal: foarte des - diaree, stomatită, greață / vărsături; adesea - ageusia (disgeuzie), uscăciunea mucoasei bucale, reflux gastroesofagian, gastroenterită; rareori - perforația tractului gastro-intestinal ¹, fistulele stomacului și intestinelor;
• piele și țesut subcutanat: foarte des - LPS (sindrom palmar-plantar), erupții cutanate, alopecie; adesea - creșterea pielii uscate, dermatită exfoliativă; rareori - onicomicoză, eritem multiform; rar - sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell (necroliză epidermică toxică);
• sistemul hepatobiliar: foarte des - hiperbilirubinemie; adesea - activitate crescută a transaminazelor hepatice; rareori - disfuncție hepatică severă ^{1 *};
• sistemul nervos: foarte des - cefalalgie (cefalee); adesea - tremur; rar - encefalopatie posterioară reversibilă (sindrom);
• rinichi și tract urinar: adesea - proteinurie;
• țesut musculo-scheletic și conjunctiv: adesea - rigiditate musculară;
• sistem endocrin: adesea - hipotiroidism;
• metabolism și nutriție: foarte des - scăderea apetitului / aportului alimentar; adesea - hipofosfatemie, hipokaliemie, hipocalcemie, hipomagnezemie, hiponatremie, hiperuricemie;
• date de cercetare de laborator și instrumentale: foarte des - o scădere a greutății corporale; adesea - o creștere a activității amilazei și lipazei, devierea raportului internațional normalizat (MHO) de la normă;
• neoplasme benigne, maligne, nespecificate (inclusiv chisturi și polipi): rar - keratoacantomul pielii, cancer de piele cu celule scuamoase;
• infecții și infestări: foarte des - leziuni infecțioase;
• tulburări generale: foarte des - astenie / slăbiciune generală, hipertermie, durere de localizare diferită, inflamație a membranelor mucoase.

¹ Decesul a fost raportat ca urmare a unei reacții adverse.

^** Îndeplinește criteriile Grupului de lucru internațional al experților privind leziunile hepatice medicinale.

Conform studiilor clinice:

• disfuncție hepatică: disfuncția hepatică în majoritatea episoadelor a început în primele 2 luni de tratament și a fost caracterizată prin afectarea hepatocitelor cu o creștere simultană a activității transaminazelor hepatice, de peste 20 de ori mai mare decât LSN și o creștere a nivelurilor de bilirubină. Leziuni hepatice severe cu rezultat fatal la pacienții de naționalitate japoneză care au primit Stivarga au fost observate mai des decât la pacienții de alte naționalități (aproximativ 1,5% și, respectiv, mai puțin de 0,1%);
• sângerări: conform rezultatelor studiilor de fază III controlate cu placebo la pacienții tratați cu Stivarga, frecvența totală a sângerărilor a fost de 18,2%, în grupul placebo - 9,5%. În majoritatea cazurilor, sângerarea a fost ușoară (1) sau moderată (2) severitate - 15,2%. Cel mai adesea s-au observat sângerări nazale - 6,1%. Decesele ca urmare a pierderii de sânge au fost rare - 0,7% și au fost asociate în principal cu afectarea sistemului digestiv, respirator și genito-urinar;
• Leziuni infecțioase: Conform rezultatelor studiilor de fază III controlate cu placebo, pacienții tratați cu Stivarga au avut mai multe șanse de a avea boli infecțioase decât cei din grupul placebo (31,6% și respectiv 17,2%). Infecțiile din grupul care a primit medicamentul au fost mai des ușoare (1) sau moderate (2) severitate - 23% (inclusiv infecții ale tractului urinar - 5,7%, nazofaringită - 4%, candidoză cutanată / mucoase și micoză sistemică - 3,3%, pneumonie - 2,6%). Frecvența deceselor cauzate de dezvoltarea infecției a fost observată mai des la pacienții cărora li sa administrat Stivarga și s-a ridicat la 1% față de 0,3% în grupul placebo; au fost asociate, în primul rând, cu o leziune infecțioasă a sistemului respirator;
• LPS, sau eritrodisestezie palmar-plantară: conform rezultatelor studiilor de fază III controlate cu placebo, incidența totală a LPS la pacienții cu cancer colorectal metastatic care au primit tratament cu Stivarga a fost de 51,4%, în grupul placebo această cifră a fost de 6,5%. În tumorile stromale gastrointestinale, incidența totală a LPS la pacienții tratați cu Stivarga a fost de 66,7%, iar în grupul placebo - 15,2%. În carcinomul hepatocelular din grupul care a primit medicamentul, LPS a fost observat la 51,6%, în grupul placebo - la 7,3%. Majoritatea cazurilor de LPS în grupul care a primit medicamentul au fost observate în timpul primului ciclu de tratament și au fost mai adesea ușoare (prima) sau moderată (a doua) severitate: cu cancer colorectal metastatic - 34,3%, cu tumori stromale gastrointestinale - 44, 7%,cu carcinom hepatocelular - 39,3%. Incidența LPS de gradul 3 la pacienții cu cancer colorectal metastatic / tumori stromale gastrointestinale / carcinom hepatocelular a fost de 17,1% / 22% / respectiv 12,3%;
• creșterea tensiunii arteriale: conform rezultatelor studiilor controlate cu placebo din faza III, frecvența totală a cazurilor de creștere a tensiunii arteriale la pacienții cu cancer colorectal metastatic care au luat Stivarga a fost de 29,6%, la subiecții din grupul placebo - 7,5%. În tumorile stromale gastrointestinale, incidența generală a creșterii tensiunii arteriale la pacienții cărora li s-a administrat medicamentul a fost de 60,6% față de 25,8% în grupul placebo. În carcinomul hepatocelular, incidența generală a creșterii tensiunii arteriale la pacienții cărora li s-a administrat medicamentul a fost de 31% față de 6,2% în grupul placebo. Majoritatea cazurilor de creștere a tensiunii arteriale la pacienții tratați cu Stivarga au fost înregistrate în timpul primului ciclu de terapie și au avut o severitate ușoară (1) și moderată (2): în cancerul colorectal metastatic - 20,9%, în tumorile stromale gastro-intestinale - 31,1%,cu carcinom hepatocelular - 15,8%. Creșterea tensiunii arteriale de gradul 3 a fost: cu cancer colorectal metastatic - 8,7%, cu tumori stromale gastrointestinale - 27,3%, cu carcinom hepatocelular - 15,2%. O creștere a tensiunii arteriale de grad sever (al 4-lea) a fost înregistrată o dată la un pacient cu o tumoare stromală gastro-intestinală;
• Proteinurie: În studiile de fază III controlate cu placebo, incidența cumulativă a proteinuriei legate de tratament la pacienții cu cancer colorectal metastatic a fost de 9,1% față de 1,9% în grupul placebo. După dezvoltarea proteinuriei în grupul care a luat medicamentul, la 35,6% dintre pacienți, în grupul placebo - la 54,5%, statul nu a revenit la valorile inițiale. În tumorile stromale gastrointestinale, incidența generală a proteinuriei la pacienții tratați cu medicamente a fost de 6,8%, comparativ cu 1,5% în grupul placebo;
• patologii cardiovasculare: conform rezultatelor tuturor studiilor clinice în desfășurare, reacțiile adverse sub formă de tulburări cardiace (de orice severitate) în timpul tratamentului cu Stivarga au fost înregistrate mai des la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste (N = 410) decât la pacienții cu vârsta sub 75 de ani (N = 4108) - 13,7%, respectiv 6,5%;
• date din studii de laborator și instrumentale: conform rezultatelor a două studii de fază III controlate cu placebo, concentrația hormonului stimulator al tiroidei (TSH) a fost mai mare decât VGN la 34,6% dintre pacienții care au primit Stivarga și la 17,2% dintre pacienții din grupul placebo. Nivelul TSH care depășește VGN de 4 ori a fost înregistrat la 6,5% dintre pacienții care au primit medicamentul și la 1,3% dintre subiecții din grupul placebo. Concentrația de triiodotironină liberă (T3 liberă), care nu a atins limita inferioară a normei, a fost observată la 29,2% dintre pacienții din grupul care a primit medicamentul și la 20,4% dintre subiecții din grupul placebo. Concentrația tiroxinei libere (T4 liberă), care nu a atins limita inferioară a normei, a fost observată la 8,1% dintre pacienții din grupul care a primit medicamentul și la 5,6% dintre subiecții din grupul placebo. La pacienții tratați cu Stivarga, aproximativ 4,6% din cazuri au dezvoltat hipotiroidism, necesitând numirea terapiei de substituție hormonală.

Supradozaj

În studiile clinice, pacienții au luat Stivarga la o doză zilnică maximă de 220 mg. Cu o astfel de supradozaj, cele mai frecvente efecte adverse au fost reacțiile cutanate, diareea, disfonia, uscăciunea mucoasei bucale, inflamația membranelor mucoase, scăderea poftei de mâncare, creșterea tensiunii arteriale și slăbiciune generală.

Pentru tratamentul unui supradozaj de regorafenib, trebuie să încetați imediat să luați Stivarga și să începeți tratamentul simptomatic standard, cu condiția ca pacientul să fie sub supraveghere medicală până când starea este stabilizată.

Antidotul specific pentru regorafenib este necunoscut.

Instrucțiuni Speciale

Doza zilnică de Stivarga (4 comprimate - 160 g) conține sodiu - 2,427 mmol (55,8 mg). Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții care urmează o dietă scăzută sau fără sare și care monitorizează aportul de sodiu.

Doza zilnică de Stivarga (4 comprimate - 160 g) conține 1,68 mg de lecitină obținută din soia.

Tolerabilitatea medicamentului la pacienții cu carcinom hepatocelular care au fost tratați anterior cu sorafenib (la care a fost anulat din cauza toxicității sau tolerabilității doar a unor doze mici de sorafenib mai mici de 400 mg / zi) nu a fost determinată, deoarece cantitatea de date obținută într-un studiu cheie controlat cu placebo Faza III nu a fost suficientă.

Efecte asupra ficatului

În timpul terapiei cu Stivarga, s-au înregistrat deseori anomalii ale testelor biochimice hepatice [alaninaminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST) și bilirubină]. Au fost observate încălcări severe ale testelor funcției hepatice (3-4 grade de severitate) și încălcări pronunțate clinic ale funcției hepatice (inclusiv letale) la o proporție mică de pacienți.

Înainte de a începe terapia, se recomandă analiza indicatorilor funcției hepatice (ALT, AST, bilirubină). Mai mult, în primele două luni de administrare a Stivarga, este necesar să se monitorizeze funcția hepatică cel puțin o dată la 2 săptămâni, apoi cel puțin o dată pe lună, dacă este necesar, conform indicatorilor clinici.

Deoarece regorafenibul este un inhibitor al uridinei difosfatului glucuroniltransferazei (UGT1A1), acesta poate provoca hiperbilirubinemie indirectă ușoară (neconjugată) la pacienții cu sindrom Gilbert.

În cazul deteriorării indicatorilor funcției hepatice asociate terapiei cu Stivarga (în absența altor motive evidente, de exemplu, icter obstructiv sau dezvoltarea bolii de bază), este necesară ajustarea dozei medicamentului și monitorizarea stării pacientului.

Infecții

Cu terapia Stivarga, o creștere a frecvenței bolilor infecțioase este înregistrată la pacienți, dintre care unele sunt fatale. Deteriorarea stării pacientului pe fondul progresiei infecției necesită luarea în considerare a problemei opririi cursului tratamentului.

Sângerare

O creștere dovedită clinic a incidenței sângerărilor, dintre care unele sunt letale, este asociată cu aportul de Stivarga. Pacienții cu factori de risc pentru sângerare și, dacă este necesar, utilizarea combinată a regorafenibului cu anticoagulante (warfarină, fenprocumon) sau alte medicamente care cresc riscul de sângerare, necesită monitorizarea parametrilor coagulogramei, precum și un test general de sânge.

Înainte de începerea terapiei, pacienții cu ciroză hepatică trebuie să fie supuși examinării și tratamentului ulterior al varicelor esofagiene în conformitate cu abordarea standard. Apariția sângerărilor severe, în care este necesară intervenția medicală de urgență, necesită luarea în considerare a problemei opririi cursului.

Perforarea și fistulele tractului gastro-intestinal

La pacienții cărora li sa administrat Stivarga, s-au înregistrat episoade de perforație a tractului gastro-intestinal (până la moarte) și formarea de fistule gastro-intestinale. Aceste evenimente sunt asociate cu prezența tumorilor în cavitatea abdominală.

În cazul perforației pereților tractului gastro-intestinal sau a formării fistulei, tratamentul cu Stivarga trebuie întrerupt.

IHD și infarctul miocardic

Regorafenibul crește incidența bolilor coronariene și a infarctului miocardic.

Pacienți cu angină pectorală instabilă sau cu apariție a anginei pectorale în termen de 3 luni înainte de începerea cursului, pacienți cu infarct miocardic recent (de la 6 luni înainte de începerea cursului terapiei) și cu insuficiență cardiacă din clasa II și mai mare conform clasificării NYHA (New York asociere cardiologică).

În cazul bolii cardiace ischemice, este necesară monitorizarea semnelor și simptomelor clinice ale ischemiei miocardice și, dacă apar, opriți terapia cu Stivarga până când starea pacientului este normalizată. Medicul ar trebui să ia decizia de a relua cursul de administrare după o evaluare atentă a raportului dintre beneficiile administrării medicamentului și riscurile potențiale în fiecare caz individual. Dacă manifestările clinice ale ischemiei persistă, terapia nu trebuie reluată.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (PRES)

Au fost raportate cazuri de encefalopatie posterioară reversibilă la pacienții tratați cu Stivarga. Simptomele PRES sunt convulsii, cefalee, alterarea conștiinței, tulburări de vedere / orbire corticală, uneori în combinație cu hipertensiune. Confirmarea diagnosticului necesită imagistica creierului.

Dacă se dezvoltă sindromul PRES, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt, pacientul are nevoie de control al tensiunii arteriale și terapie de întreținere.

Creșterea tensiunii arteriale

Stivarga crește frecvența creșterii tensiunii arteriale. Înainte și în timpul administrării medicamentului, este necesar să se asigure monitorizarea regulată a tensiunii arteriale și corectarea creșterii acesteia în conformitate cu standardele de terapie acceptate.

Odată cu dezvoltarea hipertensiunii arteriale severe / persistente, care prezintă rezistență la un tratament antihipertensiv adecvat, medicul trebuie să întrerupă temporar cursul și / sau să reducă doza de regorafenib. Dezvoltarea unei crize hipertensive necesită întreruperea medicamentului Stivarga.

Tulburări de vindecare a rănilor

Dacă este necesar să se efectueze intervenții chirurgicale majore, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului, deoarece medicamentele cu efecte antiangiogene pot inhiba sau complica vindecarea rănilor.

Decizia de a relua cursul terapiei anticanceroase după intervenția chirurgicală este recomandată luând în considerare evaluarea clinică a adecvării vindecării rănilor.

Toxicitate cutanată

Cel mai adesea, atunci când luați Stivarga, există efecte nedorite, cum ar fi erupții cutanate și eritrodisestezie palmar-plantară. Pentru a preveni dezvoltarea eritemului toxic al palmelor și picioarelor, este necesar să se controleze formarea calusurilor și utilizarea inserțiilor speciale pentru pantofi și mănuși pentru mâini pentru a preveni presiunea asupra tălpilor și palmelor. Pentru tratamentul bolii, se recomandă utilizarea cremelor keratolitice (de exemplu, pe bază de uree, acid salicilic sau α-hidroxi acid), care trebuie aplicate exclusiv pe pielea afectată, precum și creme hidratante în cantități mari pentru ameliorarea simptomelor.

Dacă este necesar, medicul poate decide întreruperea temporară a tratamentului și / sau reducerea dozei de Stivarga. În cazurile severe sau recurente de reacții cutanate, cursul este oprit.

Abateri în valorile de laborator

La utilizarea Stivarga, a existat o creștere a frecvenței tulburărilor electrolitice (incluzând hipofosfatemie, hipocalcemie, hiponatremie și hipokaliemie) și tulburări metabolice (incluzând o creștere a nivelurilor TSH, creșterea activității amilazei). De obicei, aceste abateri de la normă sunt ușoare sau moderate, nu sunt însoțite de manifestări clinice. Dacă apar, nu este necesară ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului.

În timpul terapiei anticanceroase cu utilizarea Stivarga, se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici și metabolici. Dacă este necesar, se utilizează terapia de substituție care îndeplinește standardele acceptate de tratament. Pentru tulburările persistente sau recurente, se ia în considerare posibilitatea întreruperii temporare a tratamentului sau reducerea dozei. În cazuri speciale, terapia medicamentoasă este complet oprită.

Toxicitate sistemică

În cursul studiilor experimentale, în conformitate cu rezultatele administrării repetate a unei doze de regorafenib la șoareci, șobolani și câini, aceștia au prezentat reacții adverse în principal din ficat, rinichi, tract digestiv, sistem limfatic / hematopoietic, glanda tiroidă, sistemul endocrin, sistemul de reproducere, piele. Un studiu de toxicitate cu doze repetate de 26 de săptămâni la șobolani a arătat o ușoară creștere a incidenței îngroșării valvei atrioventriculare (AV). Acest lucru se poate datora accelerării procesului fiziologic legat de vârstă. Aceste reacții au fost observate în cazul expunerilor sistemice în intervalul sau sub intervalul expunerii intenționate la om (la compararea ASC - concentrațiile totale ale medicamentului în plasma sanguină pe întreaga perioadă de observare).

Modificările dinților și oaselor, precum și efectele adverse asupra sistemului reproductiv, au fost cele mai pronunțate la animalele tinere și în creștere, indicând riscul potențial de Stivarga la copii și adolescenți.

Teratogenitate și embriotoxicitate

Efectul regorafenibului asupra fertilității umane nu a fost studiat în mod specific. Dar ar trebui să se țină seama de capacitatea substanței de a avea un efect negativ asupra sistemului reproductiv atât al bărbaților, cât și al femeilor.

În studiile efectuate la șobolani și câini, utilizarea repetată a regorafenibului la expuneri mai mici decât expunerile terapeutice prevăzute la om (comparație ASC) a relevat modificări morfologice la nivelul testiculelor, ovarelor și uterului care au fost doar parțial reversibile. În experimentele pe iepuri, în cazul expunerii sub expunerea preconizată la om, s-a înregistrat efectul embriotoxic al medicamentului (la compararea ASC). În principal, au fost găsite patologii de formare a inimii, a sistemului urinar, a vaselor / oaselor mari.

Influența asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme complexe

Atunci când se utilizează Stivarga, sunt posibile reacții nedorite care pot afecta viteza reacțiilor psihomotorii și capacitatea de a crește concentrația. În acest sens, se recomandă evitarea conducerii vehiculelor și a altor activități potențial periculoase până când aceste simptome dispar.

Aplicare în timpul sarcinii și alăptării

Este important ca femeile de vârstă reproductivă să informeze despre efectele periculoase ale Stivarga asupra fătului. În timpul terapiei și timp de 8 săptămâni după administrarea medicamentului, femeile și bărbații de vârstă fertilă ar trebui să utilizeze metode contraceptive fiabile.

Nu există date privind utilizarea regorafenibului la femeile gravide, dar având în vedere mecanismul acțiunii sale, este posibil să se presupună un efect negativ al medicamentului asupra fătului. În studiile la animale, s-a constatat că Stevarga este toxic pentru reproducere.

Nu s-a stabilit dacă regorafenibul, precum și metaboliții săi activi, sunt excretați în laptele uman. În studiile la animale, s-a constatat că regorafenibul și metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect negativ al regorafenibului asupra creșterii și dezvoltării copiilor la o vârstă fragedă (din perioada neonatală), alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Stivarga.

Nu s-au efectuat studii specifice cu regorafenib pentru a evalua efectul acestuia asupra fertilității umane. În studiile efectuate la animale, a existat o scădere a fertilității atât la bărbați, cât și la femei.

Utilizare pediatrică

Stivarga nu este utilizat în pediatrie, deoarece siguranța și eficacitatea sa la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Cu funcție renală afectată

Conform studiilor clinice, s-a constatat că expunerea regorafenibului și a metaboliților săi activi farmacologic M-2 și M-5 la pacienții cu insuficiență renală este similară cu cea la pacienții cu funcție renală normală. Prin urmare, la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, nu este necesară ajustarea dozei de regorafenib.

Terapia anticanceroasă cu Stivarga nu este recomandată pacienților cu insuficiență renală în stadiu final din cauza lipsei de date fiabile privind siguranța și eficacitatea utilizării sale.

Pentru încălcări ale funcției hepatice

Ficatul joacă un rol important în excreția regorafenibului.

Primirea Stivarga la pacienții cu insuficiență ușoară sau moderată a funcției hepatice trebuie monitorizată îndeaproape pentru starea pacientului.

În caz de insuficiență hepatică severă, aparținând clasei C conform clasificării Child-Pugh, utilizarea Stivarga nu este recomandată din cauza lipsei studiilor de siguranță și eficacitate în această categorie de pacienți, precum și a unei posibile creșteri a expunerii medicamentului.

Utilizare la vârstnici

Pacienții vârstnici nu au nevoie de ajustarea dozei.

Interacțiuni medicamentoase

Inductori CYP3A4 / inhibitori CYP3A4 și UGT1A9

Studiile in vitro au arătat că metabolismul regorafenibului are loc cu participarea enzimelor citocromului CYP3A4 și UGT1A9. Utilizarea unui inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 ketoconazol timp de 18 zile la 400 mg în combinație cu o singură doză în a 5-a zi de regorafenib la o doză de 160 mg a dus la o creștere a efectului mediu (ASC) al regorafenibului cu aproximativ 33% și la o scădere a efectului mediu al metaboliților săi activi (M -2 și M-5) cu aproximativ 90%. Utilizarea combinată a Stivarga cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4, cum ar fi suc de grapefruit, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ketoconazol, telitromicină, claritromicină, nu este recomandată, deoarece efectul lor asupra eficacității regorafenibului și a metaboliților săi activi nu a fost studiat într-o stare stabilă.

Nu se recomandă utilizarea inhibitorilor puternici ai UGT1A9, cum ar fi acizii diflunisali, mefenamici și niflumici, simultan cu regorafenibul, deoarece efectul lor asupra expunerii regorafenibului și a metaboliților săi activi în starea de echilibru nu a fost studiat.

Utilizarea unui rifampic inductor puternic al CYP3A4 timp de 9 zile la o doză de 600 mg în combinație cu o doză unică în a 7-a zi de regorafenib la o doză de 160 mg a determinat o scădere a efectului mediu (ASC) al regorafenibului cu aproximativ 50%, o creștere a efectului mediu al metabolitului activ M-5 în De 3-4 ori nu s-a observat nicio modificare a expunerii metabolitului M-2.

Alți inductori puternici ai CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunt capabili să mărească metabolismul regorafenibului; utilizarea lor combinată cu Stivarga nu este recomandată. Ar trebui selectate medicamente care să nu afecteze CYP3A4 sau să o inducă într-o mică măsură.

Substraturi UGT1A1 și UGT1A9

Studiile in vitro au arătat că regorafenibul, la fel ca metabolitul său activ M-2, inhibă glucuronoconjugarea de către UGT1A1 și UGT1A9. În acest caz, metabolitul M-5 inhibă UGT1A1 exclusiv în concentrații care sunt atinse în starea de echilibru in vivo.

Utilizarea regorafenibului urmată de o pauză de 5 zile înainte de irinotecan a dus la o creștere a acțiunii medii (ASC) a substratului SN-38 UGT1A1 și a metabolitului activ al irinotecanului cu aproximativ 44%. A existat, de asemenea, o creștere a ASC a irinotecanului cu aproximativ 28%. Acești indicatori indică faptul că utilizarea combinată cu regorafenib poate crește expunerea sistemică a substraturilor UGT1A1 și UGT1A9.

Proteine de rezistență la cancerul de sân (BCRP) și substraturi de glicoproteină P

Utilizarea regorafenib timp de 14 zile la o doză de 160 mg înainte de o singură doză de rosuvastatină, care este un substrat BCRP, la o doză de 5 mg a dus la o creștere a acțiunii medii (ASC) a rosuvastatinei de 3,8 ori și la o creștere a C _max-ului său mediu (concentrația plasmatică maximă) cu 4, De 6 ori. Utilizarea combinată cu regorafenib poate crește concentrația plasmatică a altor substraturi BCRP, cum ar fi atorvastatina, metotrexatul, fluvastatina. Dacă este necesar, o astfel de utilizare combinată a medicamentelor necesită monitorizarea stării pacientului pentru a identifica semnele și simptomele expunerii crescute la substraturile BCRP.

În cursul studiilor clinice, s-a constatat că regorafenibul nu afectează parametrii farmacocinetici ai digoxinei, drept urmare poate fi utilizat împreună cu substraturi de glicoproteină P, cum ar fi digoxina. În același timp, nu există o influență reciprocă semnificativă clinic între ele.

Inhibitori ai P-glicoproteinei și BCRP / P-glicoproteinei și stimulanților BCRP

Studiile in vitro au arătat că metaboliții activi ai regorafenibului (M-2 și M-5) sunt substraturi ale glicoproteinei P și BCRP. În acest sens, inhibitorii și stimulenții BCRP și glicoproteinei P sunt capabili să interfereze cu expunerea la M-2 și M-5. În acest moment, semnificația clinică a rezultatelor cercetării obținute este necunoscută.

Substraturi selective ale izoformei CYP

Conform rezultatelor studiilor in vitro, sa determinat că regorafenibul la concentrații atinse in vivo într-o stare stabilă (la _Cmax în plasmă de 8,1 μmol) este un inhibitor competitiv al citocromilor CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Efectul său inhibitor in vitro asupra CYP3A4 și CYP2C19 este mult mai slab.

S-a studiat efectul regorafenibului, administrat timp de 14 zile la o doză de 160 mg, asupra farmacocineticii substraturilor marker CYP2C9 (warfarină), CYP2C8 (rosiglitazonă), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Pe baza rezultatelor, sa stabilit că Stivarga poate fi utilizat simultan cu substraturile CYP 2C8, 2C9, 3A4 și 2C19. Nu au existat interacțiuni semnificative clinic între medicamente.

Medicamente antibacteriene

Pe baza profilului concentrație-timp, se poate concluziona că regorafenibul și metaboliții săi sunt supuși circulației hepatico-intestinale.

Atunci când regorafenib este administrat concomitent cu neomicină, un agent antimicrobian slab absorbit utilizat pentru eradicarea florei gastro-intestinale, expunerea regorafenibului nu se modifică, dar antibioticul poate afecta circulația sa hepato-intestinală. Atunci când se compară activitatea farmacologică a regorafenibului atât in vivo cât și in vitro, s-a constatat o scădere a expunerii metaboliților săi activi M-2 și M-5 cu aproximativ 80%. Semnificația clinică a interacțiunii neomicinei cu regorafenib este necunoscută, dar poate fi motivul scăderii eficacității acestuia.

Interacțiunea farmacocinetică a regorafenibului cu alte antibiotice nu a fost studiată.

Compuși complexanți ai sărurilor biliare

Este probabil ca regorafenibul, la fel ca metaboliții săi activi M-2 și M-5, să fie supus circulației hepatico-intestinale. Compușii care complexează sarea biliară, precum colestiramina și colestagelul, pot interacționa cu regorafenibul pentru a forma complexe insolubile care interferează cu absorbția / reabsorbția substanței, reducând potențial expunerea acesteia. Semnificația clinică a acestor interacțiuni potențiale este necunoscută, dar poate reduce eficacitatea regorafenibului.

Analogi

Analogii Stivarga sunt: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native etc.

Termeni și condiții de stocare

A se păstra la temperaturi de până la 30 ° C în ambalajul original. A nu se lasa la indemana copiilor.

După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat în termen de 7 săptămâni.

Perioada de valabilitate este de 3 ani.

Condiții de distribuire de la farmacii

Eliberat pe bază de rețetă.

Opinii despre Stivarg

Cele câteva recenzii despre Stivarg sunt în mare parte pozitive. Acestea sunt lăsate în principal de rudele persoanelor în vârstă, la care administrarea medicamentului ajută la îmbunătățirea semnificativă a calității vieții, la ameliorarea durerii și la inhibarea progresului bolii.

În unele cazuri, se indică faptul că terapia a trebuit întreruptă din cauza unor reacții adverse negative precum erupții cutanate, greață și o creștere puternică a tensiunii arteriale.

Preț pentru Stivarga în farmacii

Prețul estimat al Stivarga (comprimate filmate, 40 mg, 3 flacoane de 28 de comprimate într-un pachet) este de 164.000-214.497 ruble.

Maria Kulkes Jurnalist medical Despre autor

Educație: Prima Universitate de Medicină de Stat din Moscova numită după I. M. Sechenov, specialitatea „Medicină generală”.

Informațiile despre medicament sunt generalizate, furnizate numai în scop informativ și nu înlocuiesc instrucțiunile oficiale. Automedicația este periculoasă pentru sănătate!