Ibranza
Ibransa: instrucțiuni de utilizare și recenzii
- 1. Eliberați forma și compoziția
- 2. Proprietăți farmacologice
- 3. Indicații de utilizare
- 4. Contraindicații
- 5. Metoda de aplicare și dozare
- 6. Efecte secundare
- 7. Supradozaj
- 8. Instrucțiuni speciale
- 9. Aplicarea în timpul sarcinii și alăptării
- 10. Utilizare în copilărie
- 11. În caz de afectare a funcției renale
- 12. Pentru încălcări ale funcției hepatice
- 13. Utilizare la vârstnici
- 14. Interacțiuni medicamentoase
- 15. Analogi
- 16. Termeni și condiții de stocare
- 17. Condiții de eliberare de la farmacii
- 18. Recenzii
- 19. Preț în farmacii
Denumire latină: Ibrance
Cod ATX: L01XE33
Ingredient activ: palbociclib (Palbociclib)
Producător: Pfizer Manufacturing Deutschland, GmbH (Pfizer Manufacturing Deutschland, GmbH) (Germania)
Descriere și actualizare foto: 27.11.2018
Prețurile în farmacii: de la 84.500 de ruble.
Cumpără
Ibransa este un medicament antineoplazic.
Eliberați forma și compoziția
Ibransu este produs sub formă de capsule: gelatinoase tari, cu trei doze: 75 mg - mărimea nr. 2, capacul și corpul sunt de culoare portocalie deschisă, pe corp există o inscripție albă "RBC 75"; 100 mg - mărimea nr. 1, corp portocaliu deschis cu litere albe "PBC 100" și capac roșu-maroniu deschis, 125 mg - dimensiunea nr. 0, capac și corp roșu-maroniu deschis, litere albe pe corp " RVS 125 "; pe capacul tuturor capsulelor există o inscripție în alb "Pfizer"; conținutul capsulelor este pulbere de la galben la aproape alb (21 buc. într-o sticlă din polietilenă, într-o cutie de carton 1 sticlă; 7 buc. în blistere, într-o cutie de carton 3 blistere; fiecare ambalaj conține, de asemenea, instrucțiuni pentru utilizarea Ibransa).
1 capsulă conține:
- substanță activă: palbociclib - 75, 100 sau 125 mg;
- componente auxiliare: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon carboximetilic de sodiu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal;
- compoziția capsulei: gelatină, dioxid de titan (E171), oxid roșu de colorant de fier (E172), oxid galben de colorant de fier (E172);
- compoziția cernelii: șelac, propilen glicol, dioxid de titan, soluție de amoniac 28%, izopropanol, simeticonă, butanol.
Proprietăți farmacologice
Farmacodinamica
Ibransa este un medicament anticancer care conține palbociclib ca ingredient activ, care este un inhibitor foarte selectiv, reversibil cu greutate moleculară mică a kinazelor ciclin-dependente (CDK) 4 și 6. CDK4 (6) kinaze și ciclina D1 fac parte din numeroase căi de semnalizare care activează proliferarea celulară. Ca urmare a inhibării CDK4 (6), tranziția celulei de la faza G1 la faza S a ciclului celular este blocată, ceea ce determină suprimarea proliferării celulare.
Rezultatele cercetărilor confirmă eficacitatea ridicată a palbociclibului împotriva cancerului de sân cu receptor estrogen pozitiv (ER-pozitiv) și a altor tipuri de cancer de sân luminal.
Analizând mecanismul de acțiune al medicamentului, sa constatat că combinația sa cu agenți antiestrogenici îmbunătățește reactivarea proteinei Rb (retinoblastom) prin inhibarea fosforilării Rb. Acest lucru determină suprimarea semnalizării E2F și întârzierea proliferării. Tratamentul celulelor canceroase cu agenți antiestrogeni și palbociclib, crescând întârzierea proliferării liniilor de cancer de sân ER-pozitive, determină o creștere a îmbătrânirii celulare. Acest lucru determină blocarea pe termen lung a ciclului celular după anularea Ibransa și o creștere a dimensiunii celulei asociată cu fenotipul de îmbătrânire.
Studiile experimentale ale combinației de palbociclib cu letrozol în afara corpului uman (in vitro) au confirmat că unul dintre mecanismele care asigură eficacitatea antitumorală a acțiunii combinate a palbociclibului și a antagonistului ER în modelele de cancer de sân ER-pozitiv este întârzierea proliferării cauzată de îmbătrânirea celulară.
Evaluarea eficacității terapiei cu palbociclib în asociere cu fulvestrant pentru cancerul de sân, receptor hormonal pozitiv (HR) și receptor negativ factor de creștere epidermică umană II (HER2) la femei, indiferent de starea lor de menopauză, cu progresia bolii după terapia endocrină anterioară. conform rezultatelor unui studiu internațional multicentric dublu-orb randomizat.
Farmacocinetica
După administrarea orală, concentrația maximă (Cmax) de palbociclib este atinsă în medie după 4-8 ore. Biodisponibilitatea absolută la o doză de 125 mg este de 46%. Pe fondul utilizării dozelor în intervalul de la 25 mg la 225 mg, se observă o creștere a concentrației totale (ASC) a medicamentului în plasma sanguină și Cmax proporțional cu doza. Cu regimul de dozare o dată pe zi, Css (concentrația de echilibru) a palbociclibului în plasma sanguină este atinsă în 192 de ore, în timp ce coeficientul de acumulare poate fi de până la 4,2 (valoare medie 2,4).
Palbociclib trebuie luat împreună cu mesele. Când Ibransa este administrat pe stomacul gol, există un grad foarte mic de absorbție și expunere a palbociclib în comparație cu aportul simultan cu alimente. Valorile Cmax și AUC depind, printre altele, de conținutul de grăsimi din alimentele luate de pacient, astfel încât, cu o concentrație ridicată de grăsime în alimente, acestea cresc cu 38% și 21%, cu un nivel scăzut - cu 27% și respectiv 12%. Dacă medicamentul este luat la 1 oră după micul dejun, conținând o cantitate moderată de grăsime, Cmax crește cu aproximativ 24%.
Legarea proteinelor plasmatice reprezintă aproximativ 85% din doza de palbociclib administrată.
Media geometrică a volumului aparent de distribuție (Vd / F) este de 2583 litri sau 25%.
Palbociclibul este metabolizat în ficat. Principalele căi ale biotransformării primare intensive a palbociclibului sunt oxidarea și sulfonarea, cele secundare sunt acilarea și glucuronidarea. În plasma sanguină, palbociclibul circulă în principal sub forma unui compus asociat cu un medicament radioactiv. Principalul metabolit circulant este conjugat de palbociclib cu acid glucuronic (1,5% din doza administrată).
Metabolismul palbociclibului se realizează în principal cu participarea izoenzimei CYP3A și a enzimei SULT2A1 sulfotransferază.
Timpul de înjumătățire (T 1/2) din plasma sanguină este în medie de 29 de ore. Excreția medicamentului se efectuează în principal prin intestine - 74,1% din doza administrată, dintre care: palbociclib conjugat cu acid sulfamic - 25,8%, neschimbat - 2,3%. Până la 17,5% din palbociclib este excretat prin rinichi, până la 6,9% nemodificat.
Sexul, vârsta și greutatea corporală a pacientului nu au un efect semnificativ clinic asupra expunerii la palbociclib.
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu privire la utilizarea Ibransa la vârsta de 18 ani și mai mici.
La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, siguranța și eficacitatea Ibransa sunt similare cu cele la pacienții mai tineri.
Cu un grad ușor de disfuncție hepatică, expunerea la palbociclib nu se modifică.
Insuficiența renală ușoară până la moderată nu afectează expunerea la palbociclib. Farmacocinetica medicamentului în cazul disfuncției hepatice moderate sau severe și a disfuncției renale severe nu a fost studiată.
Cu valoarea medie a concentrației maxime observate de palbociclib într-o stare de echilibru în timpul administrării zilnice a dozelor terapeutice de Ibransa pentru ciclul complet recomandat, este puțin probabilă o prelungire semnificativă clinic a intervalului QT și o creștere a ritmului cardiac.
Indicații de utilizare
Utilizarea Ibransa este indicată după terapia hormonală anterioară pentru cancerul de sân local avansat sau metastatic, receptorul hormonal pozitiv (HR +) și receptorul II al factorului de creștere epidermică uman negativ (HER2-), în asociere cu fulvestrant.
Contraindicații
Absolut:
- disfuncție hepatică moderată sau severă, în cazul în care indicatorul bilirubinei totale depășește de 1,5 ori ULN (limita superioară a normei) la orice nivel de activitate AST (aspartat aminotransferază);
- disfuncție renală severă cu clearance-ul creatininei (CC) mai mic de 30 ml / min, inclusiv, dacă este necesar, hemodializă;
- utilizarea simultană a medicamentelor care sunt inductori și inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A, inhibitori ai pompei de protoni;
- perioada sarcinii;
- alăptarea;
- vârsta de până la 18 ani;
- hipersensibilitate individuală la componentele medicamentului.
Ibrans trebuie utilizat cu precauție în conformitate cu indicațiile pentru deficit ereditar de lactază, intoleranță la lactoză sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.
Ibransa, instrucțiuni de utilizare: metodă și dozare
Capsulele Ibrans sunt administrate pe cale orală la mese, înghițind întregi, la aceeași oră în fiecare zi.
Nu permiteți capsulelor cu integritate compromisă a cojii, prin urmare, mestecarea sau deschiderea lor înainte de înghițire este strict interzisă!
Regimul de terapie recomandat: 125 mg o dată pe zi. Durata ciclului complet este de 28 de zile, dintre care 21 de zile - luând Ibransa și 7 zile - pauza ulterioară. Administrarea intramusculară de fulvestrant în doză de 500 mg se efectuează în zilele 1, 15 și 29, apoi - o dată la 30 de zile.
Dacă omiteți accidental următoarea doză sau dezvoltați vărsături, nu trebuie să luați o doză suplimentară de medicament, următoarea doză trebuie luată la ora obișnuită. Utilizarea Ibransa trebuie continuată până la observarea efectului pozitiv al tratamentului.
În conformitate cu practica clinică locală, înainte de începerea tratamentului combinat cu femeile fulvestrant, premenopauză și perimenopauză trebuie tratate cu un agonist al factorului de eliberare a hormonului luteinizant.
Modificarea dozei de Ibransa trebuie efectuată luând în considerare toleranța individuală a medicamentului și siguranța utilizării acestuia.
Odată cu apariția reacțiilor adverse, poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului, amânarea aportului la o dată ulterioară și / sau scăderea dozei și, în unele cazuri, întreruperea completă a medicamentului.
Pentru a elimina evenimentele adverse, se recomandă mai întâi reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi; în absența rezultatului dorit, doza zilnică este redusă la 75 mg. Dacă corectarea regimului de dozare a fost ineficientă, trebuie să încetați să luați Ibransa.
Pentru a stabili primele simptome ale dezvoltării toxicității hematologice, este prezentat un test general de sânge înainte de începerea consumului de droguri, în primele și paisprezecea zile ale primelor două cicluri, apoi sângele este supus cercetărilor la începutul fiecărui ciclu și conform indicațiilor clinice.
Dacă rezultatele monitorizării hemoleucogramei complete indică dezvoltarea toxicității hematologice (cu excepția limfopeniei, dacă nu este o manifestare clinică a infecțiilor oportuniste sau de altă natură), modificarea dozei este indicată ținând seama de severitatea neutropeniei.
În prima și a doua severitate, atunci când numărul absolut de neutrofile (ANC) este mai mic decât limita inferioară a normalului (LBN) în conformitate cu criteriile comune pentru terminologia evenimentelor adverse (CTCAE), nu este necesară ajustarea dozei.
Dacă se detectează toxicitate hematologică de gradul III în prima zi a ciclului, administrarea Ibransa trebuie suspendată și ar trebui efectuată o hemogramă completă suplimentară timp de 7 zile. Dacă simptomele de toxicitate au scăzut până la al doilea grad de severitate, este indicat să reiați administrarea medicamentului la aceeași doză. Nu trebuie să continuați terapia în absența unei scăderi a severității toxicității la gradul doi sau inferior. Dacă se detectează un al patrulea grad de toxicitate hematologică, începutul următorului ciclu trebuie amânat; terapia trebuie reluată după atingerea celui de-al doilea grad de toxicitate cu o doză mai mică decât cea precedentă.
Dacă se detectează toxicitate hematologică a celei de-a treia severități în a paisprezecea zi a primelor două cicluri, terapia trebuie continuată la doza actuală. În ziua 21 se efectuează un test general de sânge repetat: dacă severitatea este a treia, este necesar să începeți să luați Ibransa în următorul ciclu cu dimensiunea dozei actuale; dacă severitatea este a patra, doza următorului ciclu trebuie redusă.
Când scăderea la al doilea grad de neutropenie durează mai mult de 7 zile sau există creșteri repetate până la al treilea grad de intoxicație, este necesară o evaluare atentă a necesității reducerii dozei în ciclurile ulterioare de terapie.
Dacă neutropenia de gradul III este însoțită de o creștere a temperaturii corpului la 38,5 ° C și mai mult și / sau dezvoltarea infecției, utilizarea Ibransa trebuie anulată până când simptomele se rezolvă la al doilea grad de neutropenie. Terapia trebuie reluată la o doză mai mică.
Odată cu al patrulea grad de toxicitate hematologică, este necesară întreruperea temporară a terapiei. După rezolvarea simptomelor la al doilea nivel, tratamentul este reluat cu următoarea doză mai mică.
Odată cu dezvoltarea toxicității nehematologice de prima și a doua severitate, nu este necesară ajustarea dozei.
Când fenomenele toxice nehematologice de gradul III și superior persistă după tratamentul adecvat, atunci Ibransa trebuie întreruptă până la atingerea primului grad de intoxicație. Dacă fenomenele de toxicitate nehematologică nu prezintă un risc pentru siguranța pacientului, atunci tratamentul poate fi reluat cu o doză mai mică la al doilea (sau mai mic) grad de toxicitate.
În cazuri speciale, când este imposibil să se evite utilizarea simultană a palbociclibului cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A, doza zilnică de medicament trebuie redusă la 75 mg. După anularea inhibitorului puternic al izoenzimei CYP3A și după 3-5 perioade de înjumătățire, doza de Ibransa poate fi crescută la cea utilizată anterior.
În caz de disfuncție hepatică ușoară, insuficiență renală cu CC de 30 ml / min sau mai mult (severitate ușoară până la moderată) sau tratamentul pacienților cu vârsta de 65 de ani și peste, nu este necesară ajustarea dozei.
Efecte secundare
Ca rezultat al studiilor clinice, au fost stabilite următoarele evenimente adverse:
- din partea sistemului limfatic și a sistemului sanguin: foarte des - anemie (scăderea hemoglobinei și hematocritului), neutropenie cu scăderea numărului de neutrofile, trombocitopenie cu scăderea concentrației de trombocite, leucopenie (scăderea concentrației leucocitelor din sânge); rareori - neutropenie febrilă;
- boli infecțioase și parazitare: foarte des - infecții;
- din partea organului vederii: adesea - ochi uscați, lacrimare crescută, vedere încețoșată;
- din sistemul nervos: foarte des - cefalee, adesea - disgeuzie;
- din tractul gastrointestinal: foarte des - inflamație a mucoasei bucale, greață, vărsături, dureri orale, stomatită, stomatită aftoasă, stomatită ulcerativă, glossită, cheilită, glossodinie, disconfort și / sau durere în gură și faringe, diaree, constipație;
- din partea metabolismului și a nutriției: foarte des - o scădere a poftei de mâncare;
- din sistemul respirator, piept și organele mediastinale: adesea - sângerări nazale;
- reacții dermatologice: foarte des - erupții cutanate (inclusiv erupții maculopapulare, mâncărime, eritematoase sau papulare), dermatită, dermatită acneică, alopecie; deseori - piele uscată;
- indicatori de laborator: foarte des - o scădere a numărului de neutrofile, o scădere a concentrației de leucocite din sânge, o scădere a nivelului de hemoglobină, o scădere a volumului de hematocrit;
- tulburări generale: foarte des - oboseală crescută; adesea - hipertermie, slăbiciune generală.
Cele mai frecvente reacții adverse de orice severitate la mai mult de 10% dintre pacienții care au primit terapie combinată cu palbociclib au fost infecții, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, greață, anemie, oboseală, stomatită, alopecie, vărsături, diaree, scăderea apetitului, erupții cutanate. Neutropenia de orice severitate a fost înregistrată la 335 pacienți din grupul de terapie combinată (78,3%), inclusiv gradul al treilea al bolii a fost observat la 226 pacienți, care a fost 52,8%; al patrulea grad al bolii a fost înregistrat la 35 de pacienți, care a fost de 8,2%.
Cea mai frecventă reacție adversă gravă la pacienții cărora li s-a administrat palbociclib în asociere cu letrozol a fost diareea (2,4%).
Infecțiile (2,0%) au fost cele mai frecvente efecte secundare grave ale palbociclibului cu fulvestrant.
Supradozaj
Simptomele supradozajului nu au fost stabilite.
În cazul administrării accidentale a unei doze crescute de medicament, pacientul necesită supraveghere medicală atentă și numirea unei terapii generale de susținere. Antidotul specific pentru palbociclib este necunoscut.
Instrucțiuni Speciale
În rezultatele studiilor clinice, Ibransa indică riscul existent de a dezvolta neutropenie. În acest sens, este necesară o monitorizare atentă a numărului de neutrofile din sânge. Trebuie efectuată o hemoleucogramă completă înainte de a începe să utilizați medicamentul, la începutul fiecărui ciclu și conform indicațiilor clinice. În plus, în primele două cicluri, este prescris un test de sânge suplimentar în a 14-a zi de terapie.
Capacitatea palbociclibului de a suprima funcția măduvei osoase poate fi motivul predispoziției pacienților la infecții. Prin urmare, în timpul perioadei de tratament, starea lor trebuie monitorizată cu atenție pentru a identifica simptomele infecției și a prescrie în timp util terapia adecvată.
Pacienții trebuie informați cu privire la necesitatea informării urgente a medicului cu privire la orice creștere a temperaturii corpului.
Pentru a preveni dezvoltarea emboliei pulmonare, este necesar să se monitorizeze pentru a identifica simptomele acesteia.
Efectul palbociclibului asupra funcției de reproducere la femei nu a fost stabilit. Bărbații ar trebui să ia în considerare conservarea spermei înainte de a utiliza Ibransa.
Influența asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme complexe
Pe întreaga perioadă de tratament, se recomandă să aveți grijă atunci când conduceți vehicule și mecanisme, în special pentru pacienții care, în timpul terapiei, prezintă oboseală crescută și slăbiciune generală.
Aplicare în timpul sarcinii și alăptării
Utilizarea Ibransa este contraindicată în perioada de gestație și în timpul alăptării.
În perioada de administrare a palbociclib și în termen de 90 de zile de la anulare, nu ar trebui permisă concepția.
În timpul actului sexual în timpul tratamentului unuia dintre parteneri, ar trebui utilizate metode fiabile de contracepție barieră.
Utilizare pediatrică
Datorită lipsei de informații cu privire la siguranța și eficacitatea utilizării Ibransa conform indicațiilor la pacienții cu vârsta sub 18 ani, este contraindicată numirea medicamentului pentru tratamentul acestei categorii de pacienți.
Cu funcție renală afectată
Palbociclib nu trebuie prescris pentru insuficiență renală severă (CC mai mică de 30 ml / min) și, dacă este necesar, pentru hemodializă.
În cazul insuficienței renale ușoare până la moderate (CC 30 ml / min și mai mult), nu este necesară ajustarea dozei de Ibransa.
Pentru încălcări ale funcției hepatice
Utilizarea Ibransa este contraindicată pentru disfuncții hepatice moderate sau severe, dacă indicatorul bilirubinei totale este de 1,5 ori mai mare decât limita superioară a normei la orice nivel de activitate ACT.
În cazul unei disfuncții hepatice ușoare, nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizare la vârstnici
La tratarea pacienților cu vârsta peste 65 de ani, nu este necesară ajustarea dozei de Ibransa.
Interacțiuni medicamentoase
- ketoconazol, itraconazol, amprenavir, atazanavir, ritonavir, saquinavir, eritromicină, boceprevir, garitromicină, diltiazem, telitromicină, voriconazol, conivaptan, delavirdină, fosamprenavir, indinavir, telaprefir, nelaprut și alți inhibitori ai izoenzimei CYP3A: contribuie la o creștere semnificativă clinic a concentrației de palbociclib în plasma sanguină;
- primidonă, carbamazepină, rifampicină, rifapentină, enzalutamidă, felbamat, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, nevirapină, St.
- bosentan, efavirenz, modafinil, etravirină, nafcilină și alți inductori moderati ai CYP3A: pot determina o ușoară scădere a conținutului plasmatic al palbociclibului, prin urmare, dacă este necesar să se combine palbociclibul cu inductori CYP3A moderate, nu este necesară ajustarea dozei;
- inhibitori ai pompei de protoni (rabeprazol): medicamentele care reduc aciditatea sucului gastric contribuie la o scădere semnificativă a Cmax a palbociclibului, astfel încât această combinație trebuie evitată;
- ciclosporină, midazolam, alfentanil, dihidroergotamină, pimozidă, ergotamină, everolimus, fentanil, chinidină, sirolimus, tacrolimus: după atingerea unei stări de echilibru în plasma sanguină, palbociclibul are un efect inhibitor slab asupra medicamentelor metabolizate de izoenzima CYP3A, prin urmare, dacă este necesar substanțe / preparate, doza lor obișnuită trebuie redusă;
- izoenzimele CYP1A2 - 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6: palbociclib in vitro nu inhibă aceste izoenzime;
- izoenzimele CYP1A2 - 2B6, 2C8 și 3A4: palbociclib in vitro nu este un inductor al acestor izoenzime utilizate în concentrații clinice;
- letrozol, fulvestrant, goserelin, tamoxifen: nu există interacțiuni semnificative clinic între palbociclib și acești agenți.
Studiile in vitro au stabilit capacitatea palbociclibului de a inhiba ușor activitatea următoarelor proteine purtătoare de medicamente: P-glicoproteină (P-gp), proteină de rezistență la cancerul de sân (BCRP), purtător de cationi organici OCT2, purtători de anioni organici - OAT1 și OAT3, transportor polipeptidic al anionilor organici OATP1B1 și OATP1B3, proteină transportoare a sărurilor biliare (BSEP) la nivelul concentrației utilizate în practica clinică. Rezultatele studiilor in vitro indică efectul puțin probabil al transportului mediat de P-gp și BCRP asupra perioadei de absorbție a palbociclibului după administrarea orală la doze terapeutice.
Analogi
Analogii Ibransa sunt: Herceptin, Trastuzumab, Xeloda, Anastrozole, Arimidex, Doxorubicin, Epirubicin, Fulvestrant, Fluorouracil etc.
Termeni și condiții de stocare
A nu se lasa la indemana copiilor.
A se păstra la temperaturi de până la 30 ° C.
Perioada de valabilitate este de 2 ani.
Condiții de distribuire de la farmacii
Eliberat pe bază de rețetă.
Recenzii despre Ibrance
Având în vedere că medicamentul a fost relativ recent (octombrie 2016) a apărut pe piață, iar costul acestuia este destul de ridicat, pacienții nu au lăsat încă feedback despre Ibranza.
Trebuie remarcat faptul că medicamentul a primit statutul de „terapie avansată”. A fost onorat cu prestigiosul Premiu Galen, care este considerat echivalentul Premiului Nobel pentru cercetare și dezvoltare farmacologică.
Prețul Ibransa în farmacii
Prețul Ibransa pentru un pachet care conține 21 capsule într-o doză de 100 mg poate varia de la 282 849 ruble.
Ibranza: prețuri în farmaciile online
|
Numele medicamentului Preț Farmacie |
|
Ibransa 125 mg capsulă 21 buc. RUB 84500 Cumpără |
Anna Kozlova Jurnalist medical Despre autor
Studii: Universitatea de Stat din Rostov, specialitatea „Medicină generală”.
Informațiile despre medicament sunt generalizate, furnizate numai în scop informativ și nu înlocuiesc instrucțiunile oficiale. Automedicația este periculoasă pentru sănătate!
